خمسه بازیگری در سینما را در سال ۱۳۶۰ با فیلم مرگ یزدگرد آغاز کرد. او برنده جایزه سیمرغ بلورین بهترین بازیگر مرد مکمل از بیست و هفتمین دوره جشنواره فیلم فجر در سال ۱۳۸۷ برای بازی در فیلم بیست است.او در سریال پایتخت در نقش پنجعلی معمولی بازی کرد
در سال ۱۳۷۲ «ابوالحسن داوودی» فیلم من زمین را دوست دارم را ساخت. در این فیلم، خمسه نقش مردی فضایی را با گریمی متفاوت بازی کرد. بازی خوب خمسه و تروکاژهای تصویری این فیلم من زمین را دوست دارم را با اقبال خوبی از سوی تماشاگران روبه‌رو کرد. در همین سال حسن هدایت فیلم چشم شیطان را با ژانری حادثه‌ای و متفاوت از دیگر کارهای خمسه، مقابل دوربین برد و نقش اول آن را به خمسه داد. در این فیلم، بازی پرتنش و فعال، او را کاندیدای بهترین بازیگر نقش اول مرد در سال ۱۳۷۲ و دوازدهمین جشنواره فیلم فجر کرد. چشم شیطان از این دوره جشنواره نامزد دریافت ۵ سیمرغ و برنده ۳ سیمرغ شد. در همان سال، خمسه مجموعه بشین، پاشو، بخند را برای گروه کودک و نوجوان شبکه دو کارگردانی کرد و در سال ۱۳۷۸ در مجموعه تلویزیونی «می‌گی نه؟ نگاه کن!» حضور یافت.
در سال ۱۳۸۷ خمسه در فیلم «بیست» به ایفای نقش پرداخت و به‌خاطر بازی در این فیلم موفق به دریافت جایزه سیمرغ بلورین بهترین بازیگر مرد مکمل از بیست و هفتمین دوره جشنواره فیلم فجر شد.علیرضا خمسه در مجموعه پایتخت ۱، پایتخت ۲، پایتخت ۳، پایتخت ۴ و پایتخت ۵ نقشی متفاوت را در نقش «بابا پنجعلی» (پدر نقی معمولی) ایفا کرد که مورد استقبال فراوان مخاطبان قرار گرفت.
